Као припадник дуговјечне политичке династије, био је сарадник свога оца, тадашњег премијера Андреаса Папандреоуа као министар за национално образовање и вјерска питања (1988.–1989. и 1994.–1996.) те министар вањских послова (1999. – 2004). Папандреоу је био лидер странке Панхеленски социјалистички покрет (ПАСОК), коју је основао његов отац, од фебруара 2004. до марта 2012. године, а предсједник Социјалистичке интернационале од 2006. Године 2009, Георге Папандреоу постао је 182. премијер Грчке. Он је био трећи члан породице Папандреоу на позицији премијера те земље, након оца Андреаса и дједа Георгиоса Папандреоуа. Оставку је поднио 2011. године током дужничке кризе у коју је запала грчка влада како би омогућио формирање владе националног јединства. Године 2012. се повукао са позиције вође ПАСОК-а, а 2015. године је потпуно напустио ту странку и основао властиту политичку странку, Покрет демократских социјалиста (КИДИСО). Године 2017, КИДИСО се придружио Демократској коалицији (Демоцратиц Алигнмент), политичком савезу који је формирао ПАСОК и друге странке центра и љевице. Демоцратиц Алигнмент је касније евалуирао у Покрет за промјену, који је на изборима 2019. године био трећи по броју гласова, а сâм Папандреоу се вратио у Парламент као заступним регије Ахеје.