Kao pripadnik dugovječne političke dinastije, bio je saradnik svoga oca, tadašnjeg premijera Andreasa Papandreoua kao ministar za nacionalno obrazovanje i vjerska pitanja (1988.–1989. i 1994.–1996.) te ministar vanjskih poslova (1999. – 2004). Papandreou je bio lider stranke Panhelenski socijalistički pokret (PASOK), koju je osnovao njegov otac, od februara 2004. do marta 2012. godine, a predsjednik Socijalističke internacionale od 2006. Godine 2009, George Papandreou postao je 182. premijer Grčke. On je bio treći član porodice Papandreou na poziciji premijera te zemlje, nakon oca Andreasa i djeda Georgiosa Papandreoua. Ostavku je podnio 2011. godine tokom dužničke krize u koju je zapala grčka vlada kako bi omogućio formiranje vlade nacionalnog jedinstva. Godine 2012. se povukao sa pozicije vođe PASOK-a, a 2015. godine je potpuno napustio tu stranku i osnovao vlastitu političku stranku, Pokret demokratskih socijalista (KIDISO). Godine 2017, KIDISO se pridružio Demokratskoj koaliciji (Democratic Alignment), političkom savezu koji je formirao PASOK i druge stranke centra i ljevice. Democratic Alignment je kasnije evaluirao u Pokret za promjenu, koji je na izborima 2019. godine bio treći po broju glasova, a sâm Papandreou se vratio u Parlament kao zastupnim regije Aheje.
